ネイサン・ドレイク（通称：ネイト）は海洋冒険家フランシス・ドレイクの末裔だが、
幼い頃、唯一の肉親である兄のサムと生き別れ、今はNYでバーテンダーとして働いている。
ボトルを扱うその器用な手さばき、そして類まれなるスリの能力を見込まれ、
トレジャーハンターのサリーから50億ドルの財宝を一緒に探さないかとスカウトされる。
信用の置けないサリーだが、消息を絶ったサムの事を知っていたことから、
ネイトはトレジャーハンターになることを決意する。
早速、ネイトとサリーはオークションに出品されるゴールドの十字架を手に入れる為、会場に。
この十字架は財宝に辿り着く為の重要な“鍵”で、モンカーダ率いる組織も狙っていた。
オークション会場での争奪戦の末、なんとか十字架を手に入れたネイトとサリーは、
500年前に消えたとされる幻の海賊船に誰よりも早く辿り着く。
しかしその海賊船ごと吊り上げられてしまうが――
アメリカ、ヨーロッパ、アジア、世界中を駆け巡り、
果たして二人は50億ドルの財宝を手に入れることができるのか？
そしてネイトは兄サムと再会できるのか？トレジャーハンターとしての冒険が始まる。